TOTAL SYNTHESIS OF (±)-EUSIDERIN K AND (±)-EUSIDERIN J

(±)-Eusiderin K dan (±)-Eusiderin J pertama kali disintesis dari pyrogallol, dimana Penyusunan kembai Claisen digunakan untuk menghasilkan dua unit penting yaitu C₆-C₃.

(±)-Eusiderin K dan (±)-Eusiderin J merupakan dua neolignan yang diisolasi dari kulit pohon dan tampuk Licaria chrysophylla. Jenis bahan alam ini mengandung cincin 1,4-benzodioksan yang memiliki aktivitas sitotoksik, hepatoprotektif, dan aktivitas biologi lainnya.

Meskipun banyak sintesis neolignan 1,4-benzodioksan yang telah dilaporkan, sintesis nelignan 1,4-benzodioksan yang memiliki gugus aril 4-hidroksi-3,5-dimetoksi belum dilaporkan, karena sulit untuk mensintesis unit C₆-C₃ dari gugus aril 4-hidroksi-3,5-dimetoksi. Di sini, peneliti mengembangkan rute sintesis yang mudah dikerjakan terhadap (±)-Eusiderin K dan (±)-Eusiderin J, yang reaksi penyusunan kembali Claisen digunakan untuk menghasilkan gugus aril 4-hidroksi-3,5-dimetoksi gugus aril (senyawa 5) dan gugus aril 3,4-dihidroksi-5-metoksi (senyawa 9).

Seperti yang terlihat di skema di atas, pyrogallol mudah dikonversi menjadi pyrogallol terimetil (senyawa 2). Perlakuan senyawa 2 dengan ZnCl₂ dan asam propionat menghasilkan 2,6-dimetoksi fenol (senyawa 3) dengan hasil 81%. Senyawa 4, yang telah mendekati hasil kuantitatif dengan reaksi senyawa 3 dengan alil bromida, yang telah digabungkan ke penyusunan kembali Claisen dalam tabung tertutup untuk menghasilkan senyawa 5 yang hasilnya >99%. Senyawa 5 dilakukan dengan PdCl₂ dalam metanol untuk menghasilkan senyawa 6 dengan hasil 88%.

Sintesis unit lain yaitu senyawa 9 dimulai dari pyrogallol, yang dilindungi secara selektif dengan (CH₃)₂SO₄ di bawah perlindungan Na₂B₄O₇.10H₂O untuk menghasilkan senyawa 7, yang dikonversikan menjadi senyawa 8 dan 9 dalam hasil yang banyak dengan prosedur yang mirip dengan yang digunakan untuk senyawa 5. Senyawa 6 dan 9 dikonversi menjadi (±)-Eusiderin K sebagai campuran isomer (cis dan trans ca, 1:7 dengan HMR) dengan oksida perak sebagai reagen pengoksidasi. Kemudian (±)-Eusiderin K dilindungi dengan CH₃I dalam kondisi basa untuk menghasilkan trans (±)-Eusiderin J. Dalam reaksi ini, cis isomer dikonversi menjadi trans isomer secara eksklusif dalam kondisi basa.

DAFTAR PUSTAKA:

Jing X., et al. 2010. TOTAL SYNTHESIS OF (±)-EUSIDERIN K AND (±)-EUSIDERIN J. Department of Chemistry, National Laboratory of Applied Organic Chemistry, Lanzhou University, Lanzhou, China.

THE TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

Reserpine merupakan alkaloid indol pertama yang diisolasi dari akar bunga snakeroot Indian, Rauwolfia serpentine pada tahun 1952. Pada tahun 1953 dilakukan elusidasi struktur molekul dan pada 1955 dipublis struktur alaminya. Memliki sifat antipsikotik dan antihipertensi.

Analisis retrosintesis

Sintesis reserpine dilakukan dengan sistem cincin D/E dari nukleus pentasiklik. Strategi sintesis memerlukan preparasi turunan hidroisoquinolin yang dapat dimodifikasi untuk menyediakan sistem cincin D/E.

Reaksi Diels-Alder sebelum pengerjaan

Preparasi sistem hidroisoquinolin tersubstitusi memungkinkan karena metodologi pengembangan sebelumnya yang menampilkan reaksi Diels-Alder intramolekul menggunakan aza-triene.

Kesimpulan

Sintesis (±) reserpine selesai dalam 15 langkah yang menunjukkan sikloadisi Diels-Alder intramolekul untuk pembangunan hidoisoquinoline. Masing-masing langkah umumnya menghasilkan hasil yang banyak. Stategi sintesis umum berpotensi untuk mensintesis bahan alam alkaloid lainnya.

DAFTAR PUSTAKA

Stephen F. Martin, Slawomir Grzejszczak, Heinrich Rueger, and Sidney A. Williamson  J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4072-4074

THE TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCT

Sintesis Nakiterpiosin

Strategi sintesis ini mencakup susunan konvergen cincin siklopentanon pusat dengan sebuah reaksi ikat-pasang karbonilatif dan reaksi siklisasi foto-Nazarov.

Komponen 51 rangkaian elektrofilik disintesis dengan reaksi Diels-Alder intramolekul dan komponen 52 rangkaian nukleofilik disintesis dengan reaksi aldol Mukaiyama vinil. Struktur nakiterpiosin aslinya ditugaskan sebagai senyawa 49 dengan Uemura berbasis pada percobaan NMR. Bingung dengan ketidak konsistenan stereokimia C-20 senyawa 49 dengan siklopamin (3) dan veratramin (4), pertama diatur untuk menyelidiki stereokimia relatif nakiterpiosin. Model uji ini mengindikasikan potensi kesalahan dalam tugas pusat stereogenik C-6, C-20, dan C-25. Kemudian menentukan biogenesis atom-atom halogen nakiterpiosin untuk merasionalkan stereokimia C-6 dan C-20.

Peneliti membayangkan atom klorin pada C-21 dari nakiterpiosin mungkin diperkenalkan dengan klorinasi radikal, dan atom bromin pada C-21 dengan bromoeterifikasi (senyawa 50) menghasilkan retensi konfigurasi C-20 dan anti stereokimia bromohidrin pada C-5 dan C-6. Secara bersama-sama diambil, pertimbangan ini mengarah ke tujuan senyawa 1 sebagai struktur nakiterpiosin yang benar, yang nantinya dipastikan melalui sintesis total senyawa 49 dan 1.

Sintesis komponen 51 rangkaian elektrofilik dimulai dengan asilasi Friedel-Craft furan dengan anhidrid suksinat.

Asam yang dihasilkan kemudian dikonversi ke bentuk amida Weinreb (senyawa 53). Reduksi Noyori dengan modifikasi Xiao digunakan untuk mengatur stereokimia pada C-6, menghasilkan senyawa 54. Reaksi Grignard menyumbangkan enone (senyawa 55). Selanjutnya reaksi Diels-Alder intramolekul diproses dengan control stereokimia yang baik untuk memberikan produk exo secara eksklusif. Secara sterik, gugus hidoksil C-6 padat diaktivasi dengan gugus sulfonate aril yang  kekurangan elektron yang tidak biasa untuk menghasilkan senyawa 56.

Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, senyawa 56 sebelumnya di dihidroksilasi untuk mengenalkan atom bromin (senyawa 57). Penghilangan gugus asetonid diikuti dengan belahan bis-hemiasetal hasil diol. Reduksi selektif gugus hemiasetal kurang-terhalang menghasilkan senyawa 58. Hemiasetal selebihnya dilindungi, dan keton dikonversi menjadi triflat enol, yang termasuk sintesis komponen 51 rangkaian elektrofilik. Sintesis komponen 52 rangkaian nukleofilik dimulai dengan reduksi asam 3-bromo-2-metilbenzenkarboksilat, dan diikuti dengan reaksi Horner-Wadsworth-Emmons yang bertanggung jawab terhadap aldehid, dan reduksi-1,2 yang menghasilkan enat untuk membentuk senyawa 59.

Epoksidasi tidak berbentuk digunakan untuk mengatur stereokimia C-20, memberikan epoksida senyawa 60 dengan 92% ee. Setelah perlindungan terhadap gugus hidroksil, penyusunan kembali jenis pinakol menggunakan katalis Yamamoto diikuti dengan reaksi aldol Mukaiyama vinyl menghasilkan senyawa 61 tanpa erosi signifikan dengan kemurnian enantiomer.

Dengan kerangka karbon lengkap pada sisi rantai di tempatnya, kemudian dicari untuk mengatur konfigurasi anti-anti-trans ini. Stereokimia C-25 dapat dimantapkan dengan hidrogenasi langsung atau reduksi konjugasi, stereokimia C-22 terbalik dengan reduksi keton C-22 untuk menghasilkan syarat konfigurasi anti-anti-trans. Perlindungan selanjutnya untuk gugus hidroksil menghasilkan senyawa 62. Untuk mngenalkan gugus gem-diklorometil, deproteksi selektif pada alkohol primer, diokisidasi menjadi aldehid, dan diklorinasi dengan Cl₂/P(OPh)₃. Bromide senyawa 63 distannilasi untuk menyediakan komponen 52 rangkaian nukleofilik.

Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (senyawa 1), pertama deproteksi senyawa 52 dan kemudian dipasangkan dengan senyawa 51 di bawah kondisi karbonilasi yang digambarkan sebelumnya.

Fotolisis senyawa 64 telah disediakan hasil annulasi yang diinginkan. Selanjutnya deproteksi hemiasetal termasuk sintesis senyawa 1. Lalu peneliti juga berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensinteis nakiterpiosinon (senyawa 1) dan 6,20,25-epi-nakiterpiosin (senyawa 49). 

DAFTAR PUSTAKA:

Bearbeitet von Jie Jack Li, E.J. Corey. 2013. Total Synthesis of Natural Products.