TOTAL SYNTHESIS OF (±)-EUSIDERIN K AND (±)-EUSIDERIN J

(±)-Eusiderin K dan (±)-Eusiderin J pertama kali disintesis dari pyrogallol, dimana Penyusunan kembai Claisen digunakan untuk menghasilkan dua unit penting yaitu C₆-C₃.

(±)-Eusiderin K dan (±)-Eusiderin J merupakan dua neolignan yang diisolasi dari kulit pohon dan tampuk Licaria chrysophylla. Jenis bahan alam ini mengandung cincin 1,4-benzodioksan yang memiliki aktivitas sitotoksik, hepatoprotektif, dan aktivitas biologi lainnya.

Meskipun banyak sintesis neolignan 1,4-benzodioksan yang telah dilaporkan, sintesis nelignan 1,4-benzodioksan yang memiliki gugus aril 4-hidroksi-3,5-dimetoksi belum dilaporkan, karena sulit untuk mensintesis unit C₆-C₃ dari gugus aril 4-hidroksi-3,5-dimetoksi. Di sini, peneliti mengembangkan rute sintesis yang mudah dikerjakan terhadap (±)-Eusiderin K dan (±)-Eusiderin J, yang reaksi penyusunan kembali Claisen digunakan untuk menghasilkan gugus aril 4-hidroksi-3,5-dimetoksi gugus aril (senyawa 5) dan gugus aril 3,4-dihidroksi-5-metoksi (senyawa 9).

Seperti yang terlihat di skema di atas, pyrogallol mudah dikonversi menjadi pyrogallol terimetil (senyawa 2). Perlakuan senyawa 2 dengan ZnCl₂ dan asam propionat menghasilkan 2,6-dimetoksi fenol (senyawa 3) dengan hasil 81%. Senyawa 4, yang telah mendekati hasil kuantitatif dengan reaksi senyawa 3 dengan alil bromida, yang telah digabungkan ke penyusunan kembali Claisen dalam tabung tertutup untuk menghasilkan senyawa 5 yang hasilnya >99%. Senyawa 5 dilakukan dengan PdCl₂ dalam metanol untuk menghasilkan senyawa 6 dengan hasil 88%.

Sintesis unit lain yaitu senyawa 9 dimulai dari pyrogallol, yang dilindungi secara selektif dengan (CH₃)₂SO₄ di bawah perlindungan Na₂B₄O₇.10H₂O untuk menghasilkan senyawa 7, yang dikonversikan menjadi senyawa 8 dan 9 dalam hasil yang banyak dengan prosedur yang mirip dengan yang digunakan untuk senyawa 5. Senyawa 6 dan 9 dikonversi menjadi (±)-Eusiderin K sebagai campuran isomer (cis dan trans ca, 1:7 dengan HMR) dengan oksida perak sebagai reagen pengoksidasi. Kemudian (±)-Eusiderin K dilindungi dengan CH₃I dalam kondisi basa untuk menghasilkan trans (±)-Eusiderin J. Dalam reaksi ini, cis isomer dikonversi menjadi trans isomer secara eksklusif dalam kondisi basa.

DAFTAR PUSTAKA:

Jing X., et al. 2010. TOTAL SYNTHESIS OF (±)-EUSIDERIN K AND (±)-EUSIDERIN J. Department of Chemistry, National Laboratory of Applied Organic Chemistry, Lanzhou University, Lanzhou, China.

THE TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

Reserpine merupakan alkaloid indol pertama yang diisolasi dari akar bunga snakeroot Indian, Rauwolfia serpentine pada tahun 1952. Pada tahun 1953 dilakukan elusidasi struktur molekul dan pada 1955 dipublis struktur alaminya. Memliki sifat antipsikotik dan antihipertensi.

Analisis retrosintesis

Sintesis reserpine dilakukan dengan sistem cincin D/E dari nukleus pentasiklik. Strategi sintesis memerlukan preparasi turunan hidroisoquinolin yang dapat dimodifikasi untuk menyediakan sistem cincin D/E.

Reaksi Diels-Alder sebelum pengerjaan

Preparasi sistem hidroisoquinolin tersubstitusi memungkinkan karena metodologi pengembangan sebelumnya yang menampilkan reaksi Diels-Alder intramolekul menggunakan aza-triene.

Kesimpulan

Sintesis (±) reserpine selesai dalam 15 langkah yang menunjukkan sikloadisi Diels-Alder intramolekul untuk pembangunan hidoisoquinoline. Masing-masing langkah umumnya menghasilkan hasil yang banyak. Stategi sintesis umum berpotensi untuk mensintesis bahan alam alkaloid lainnya.

DAFTAR PUSTAKA

Stephen F. Martin, Slawomir Grzejszczak, Heinrich Rueger, and Sidney A. Williamson  J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4072-4074

THE TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCT

Sintesis Nakiterpiosin

Strategi sintesis ini mencakup susunan konvergen cincin siklopentanon pusat dengan sebuah reaksi ikat-pasang karbonilatif dan reaksi siklisasi foto-Nazarov.

Komponen 51 rangkaian elektrofilik disintesis dengan reaksi Diels-Alder intramolekul dan komponen 52 rangkaian nukleofilik disintesis dengan reaksi aldol Mukaiyama vinil. Struktur nakiterpiosin aslinya ditugaskan sebagai senyawa 49 dengan Uemura berbasis pada percobaan NMR. Bingung dengan ketidak konsistenan stereokimia C-20 senyawa 49 dengan siklopamin (3) dan veratramin (4), pertama diatur untuk menyelidiki stereokimia relatif nakiterpiosin. Model uji ini mengindikasikan potensi kesalahan dalam tugas pusat stereogenik C-6, C-20, dan C-25. Kemudian menentukan biogenesis atom-atom halogen nakiterpiosin untuk merasionalkan stereokimia C-6 dan C-20.

Peneliti membayangkan atom klorin pada C-21 dari nakiterpiosin mungkin diperkenalkan dengan klorinasi radikal, dan atom bromin pada C-21 dengan bromoeterifikasi (senyawa 50) menghasilkan retensi konfigurasi C-20 dan anti stereokimia bromohidrin pada C-5 dan C-6. Secara bersama-sama diambil, pertimbangan ini mengarah ke tujuan senyawa 1 sebagai struktur nakiterpiosin yang benar, yang nantinya dipastikan melalui sintesis total senyawa 49 dan 1.

Sintesis komponen 51 rangkaian elektrofilik dimulai dengan asilasi Friedel-Craft furan dengan anhidrid suksinat.

Asam yang dihasilkan kemudian dikonversi ke bentuk amida Weinreb (senyawa 53). Reduksi Noyori dengan modifikasi Xiao digunakan untuk mengatur stereokimia pada C-6, menghasilkan senyawa 54. Reaksi Grignard menyumbangkan enone (senyawa 55). Selanjutnya reaksi Diels-Alder intramolekul diproses dengan control stereokimia yang baik untuk memberikan produk exo secara eksklusif. Secara sterik, gugus hidoksil C-6 padat diaktivasi dengan gugus sulfonate aril yang  kekurangan elektron yang tidak biasa untuk menghasilkan senyawa 56.

Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, senyawa 56 sebelumnya di dihidroksilasi untuk mengenalkan atom bromin (senyawa 57). Penghilangan gugus asetonid diikuti dengan belahan bis-hemiasetal hasil diol. Reduksi selektif gugus hemiasetal kurang-terhalang menghasilkan senyawa 58. Hemiasetal selebihnya dilindungi, dan keton dikonversi menjadi triflat enol, yang termasuk sintesis komponen 51 rangkaian elektrofilik. Sintesis komponen 52 rangkaian nukleofilik dimulai dengan reduksi asam 3-bromo-2-metilbenzenkarboksilat, dan diikuti dengan reaksi Horner-Wadsworth-Emmons yang bertanggung jawab terhadap aldehid, dan reduksi-1,2 yang menghasilkan enat untuk membentuk senyawa 59.

Epoksidasi tidak berbentuk digunakan untuk mengatur stereokimia C-20, memberikan epoksida senyawa 60 dengan 92% ee. Setelah perlindungan terhadap gugus hidroksil, penyusunan kembali jenis pinakol menggunakan katalis Yamamoto diikuti dengan reaksi aldol Mukaiyama vinyl menghasilkan senyawa 61 tanpa erosi signifikan dengan kemurnian enantiomer.

Dengan kerangka karbon lengkap pada sisi rantai di tempatnya, kemudian dicari untuk mengatur konfigurasi anti-anti-trans ini. Stereokimia C-25 dapat dimantapkan dengan hidrogenasi langsung atau reduksi konjugasi, stereokimia C-22 terbalik dengan reduksi keton C-22 untuk menghasilkan syarat konfigurasi anti-anti-trans. Perlindungan selanjutnya untuk gugus hidroksil menghasilkan senyawa 62. Untuk mngenalkan gugus gem-diklorometil, deproteksi selektif pada alkohol primer, diokisidasi menjadi aldehid, dan diklorinasi dengan Cl₂/P(OPh)₃. Bromide senyawa 63 distannilasi untuk menyediakan komponen 52 rangkaian nukleofilik.

Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (senyawa 1), pertama deproteksi senyawa 52 dan kemudian dipasangkan dengan senyawa 51 di bawah kondisi karbonilasi yang digambarkan sebelumnya.

Fotolisis senyawa 64 telah disediakan hasil annulasi yang diinginkan. Selanjutnya deproteksi hemiasetal termasuk sintesis senyawa 1. Lalu peneliti juga berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensinteis nakiterpiosinon (senyawa 1) dan 6,20,25-epi-nakiterpiosin (senyawa 49). 

DAFTAR PUSTAKA:

Bearbeitet von Jie Jack Li, E.J. Corey. 2013. Total Synthesis of Natural Products. 

THE TOTAL SYNTHESIS OF MITOMYCINS

Mitomycin adalah antitumor, antibiotik yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh.  Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Obat ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Mitomycin ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh. 

Mitomicyn A awalnya diidolasi dari kaldu kultur Stretomyces caesipitosus pada tahun 1956 dan mitomycin C pada 1958. Struktur senyawa yang menyolok juga untuk jenis mereka dan stereokimia yang ditentukan dengan analisis kristalografi X-Ray yang membutuhkan waktu sekitas 20 tahun.

Mitomycin ini aktif melawan bakteri gram-positif dan gram-negatif, dan juga menunjukkan aktifitas melawan sel-sel kanker. Mitomycin C terbukti lebih berpotensi dan gen antitumor yang telah tersebar luas. Molekul ini menggunakan aktifitas biologi dengan untai DNA crosslink.

Mekanisme kerja dari Mitomycin

          Mitomycin di dalam tubuh manusia bekerja di dalam DNA dengan cara membentuk stop kodon pada protein. Mitomycin akan berikatan dengan basa A G dan basa C T sehingga dapat menghentikan sintesis protein yang berlebihan. Lama kelamaan, sel kanker pada tubuhpun akan mati. 

Berikut mekanisme reaksi dari Mitomycin C:

Berikut ini adalah beberapa struktur mitomycin:

Berikut ini merupakan penyempurnaan mitomycin A:

Berikut ini merupakan penyempurnaan mitomycin C:

Berikut ini merupakan penyempurnaan mitomycin K:

DAFTAR PUSTAKA:

Bob Moreau. 25 April 2007. Organic Supergroup.

THE ART AND SCIENCE OF TOTAL SYNTHESIS

Total sintesis dari abad 12 dapat diklasifikasikan menjadi  4 era:

1.  World War II Era
2. Woodward Era
3. Corey Era
4. 1990an

Total sintesis saat abad 19

1.  Total sintesis bahan alam pertama yaitu Urea oleh Wohler (1828).
2.  Total sintesis asam asetat dari unsure karbon oleh Kolbe (1845).

Total sintesis ini tidak hanya untuk kompleksitas target, termasuk unsur stereokimia, tetapi juga untuk kontrol stereokimia yang ada.

Dengan adanya struktur monosiklik yang mengandung oksigen (pyranosel) dan 5 pusat stereogen (4), glukosa mewakili perkembangan molekul target di abad 19. Salah satu contoh perkembangan ilmu total sintesis yaitu dengan pembuatan penicilin. Penicilin digunakan sebagai antibiotik, yang dapat menunjang kerja obat utama. Struktur molekul mengandung cincin β-laktam unik di bawah kontroversi sampai Dorothy Crowfoot-Hodgkin memastikan dengan analisis kristalografi X-Ray.

Penicilin menjadi target sintesis yang mahal karena menarik perhatian praktisi total sintesis pada saat itu. Sintesisnya digambarkan pada gambar 5, didampingi dengan pengembangan ptalimid dengan gugus pelindung dan pengenalan karbodiimid alifatik sebagai agen penjenuh untuk membentuk ikatan amida dan dalam cincin β-laktam yang rapuh.

SINTESIS TOTAL

Sintesis total bahan alam telah lama memenuhi banyak peran dalam sintetis kimia organik, salah satu yang menjadi inspirasi utama dari pengembangan penemuan metode dan strategi untuk mengakses struktur tertentu. Bahan alam terhalogenasi merupakan salah satu kelas dari metabolit sekunder yang dapat berfungsi untuk menginspirasi metode kimia baru. Meskipun mesin enzimatik alami mampu memasukkan atom halogen ke kerangka organik secara efisien, ahli kimia sintetis sering kekurangan alat-alat yang sama.

Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana). Sintesis total pertama senyawa organik dilakukan pada abad 19 oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur, yang diperlihatkan pada gambar berikut:

Bahkan dalam sintesis organik modern, strategi sintesis yang mirip telah diaplikasikan dalam sintesis asam amino:

 Adapun contoh penggunaan dalam sintesis total yaitu Sintesis total Taksol Mukaiyama (konstruksi cincin B). Mukaiyama menggunakan reaksi ini pada sintesis total taksol (1999), reaksi pertama dengan ketena silil asetal dan magnesium bromida yang berlebih:

Selain itu, salah satu manfaat yang paling sering diambil dari total sintesis adalah bahwa sintesis total dapat memberikan akses ke sejumlah besar senyawa dengan menggunakan obat potensial6. Sintesis total dapat digunakan untuk memberikan jumlah yang cukup dari senyawa ini, meskipun hanya jika rute yang digunakan sesuai terukur dan efisien.

Total sintesis dari yang sangat kompleks alkaloid, terpen, peptida, dan poliketida telah berlimpah, sehingga mungkin beberapa akan berpendapat jumlah tantangan yang tersisa untuk mengatasi berkurang. Namun, sementara banyak kelas produk alami telah ditaklukkan oleh sintesis total, salah satu outliner paling jelas untuk tren ini adalah produk alami halogenasi.

            Namun, ada banyak produk alami terhalogenasi yang ahli kimia sintetis saat ini tidak memiliki jalan pendekatan yang dapat diandalkan. Empat senyawa yang tersisa pada Gambar 1 (peyssonol A (1), haterumaimide L (2), Halomon (4), dan Laurencin (6)) mungkin tidak tampak sangat kompleks, tetapi ini sebenarnya mewakili contoh senyawa yang ahli kimia sintetik secara tradisional berjuang untuk mensintesis efisien dan / atau secara biomimetik.

Misalnya, peyssonol A (1) dan haterumaimide L (2) adalah produk dari halonium yang diinduksi siklisasi poliena, reaksi disempurnakan oleh enzim tapi tanpa bantuan sintetik yang secara luas efektif. Bahan alam Halomon tampak sederhana (4) telah difungsikan melalui enzimatik enantioselektivitas alkena terhalogenasi, suatu proses yang telah menarik perhatian baru-baru ini beberapa kelompok kimia organik karena sebagian besar masih belum terpecahkan. Laurencin (6) adalah salah satu dari hampir 100 yang terjadi secara alami bromoethers cincin menengah, diperkirakan dirakit oleh bromoetherifikasi dari prekursor linear. Ini merupakan proses yang bersifat cukup efisien dalam penyelesaian dengan enzim, tetapi tidak memiliki bantuan di bidang sintesis organik.

Senyawa yang mengandung alkena bahkan cukup miskin elektron, seperti ester allylic (16, 27, Tabel 1), nitril (30, Tabel 1), atau bahkan kelompok asetat (21, Tabel 1), secara tradisional berperilaku buruk sebagai substrat untuk halonium yang diinduksi siklisasi poliena.

            Dalam upaya menghindari kesulitan untuk melakukan siklisasi tersebut dengan sumber brom elektrofilik khas, lebih banyak upaya sintetik baru-baru ini yang telah dimanfaatkan reagen yang lebih eksotis, seperti 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dienone (TBCO) atau bis-piridin / bis-collidine garam bromonium. Sayangnya, reagen ini telah terbukti terbaik tetapi hanya sedikit yang sukses (Entries 7 - 10, Tabel 1), sekali lagi mungkin karena kehadiran nukleofilik dan / atau dasar komponen.

Terutama, senyawa dengan alkena elektron-kekurangan yang tidak dilaporkan, dan itu kemudian ditentukan bahwa substrat ini tidak mengalami siklisasi bila terkena reagen ditampilkan dalam Skema 3.

DAFTAR PUSTAKA:

Treitler, D. S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. Columbia University.

https://id.wikipedia.org/wiki/Adisi_aldol_Mukaiyama

http://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38

GUGUS PELINDUNG

Gugus pelindung adalah gugus yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu agar tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut pada proses sintesis. Deproteksi merupakan penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi. Total sintesis merupakan sintesis senyawa organik kompleks dari molekul sederhana yang telah tersedia. 

Dalam banyak preparasi senyawa organik, beberapa bagian spesifik pada molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi atau pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian tersebut, atau gugus, harus dilindungi. Contohnya, litium aluminium hidrida sangat reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Gugus pelindung umum digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir).

Semua gugus fungsi memiliki cara tertentu melalui penggunaan pereaksi untuk melindunginya, baik gugus karbonil, hidroksil, amino, ikatan rangkap, dan gugus lainnya.

Gugus pelindung yang baik harus memenuhi syarat sebagai berikut:

1. Reagen yang digunakan harus selektif secara kemoselektif, dengan energi kinetik yang kecil dan rendemen banyak
2. Stabil selama reaksi
3. Ketika direaksikan, tidak mengalami deproteksi
4. Harus mudah disingkirkan dengan menggunakan reagen deproteksi yang tidak merusak gugus fungsi hasil sintesis
5. Gugus pelindung tidak memiliki tambahan gugus lain

Penghilangan gugus pelindung dapat terjadi karena:

1.       Solvolisis dasar penguraian oleh pelarut, contohnya: hidrolisis, alkoholisis
2.       Hidrogenolisis
3.       Logam berat
4.       Ion fluoride 
5.       Fotolitik
6.       Asam dan basa
7.       Elektrolisis
8.       Eliminasi reduktif
9.       β- eliminasi
10.       Oksidasi
11.       Substitusi nukleofilik
12.       Katalisis logam transisi
13.       Enzim

Chemoselectivity adalah diferensiasi antara berbagai gugus fungsional dalam polifungsional molekul dengan reaktivitas preferensial satu kelompok fungsional atas yang lain. Sebagai contoh, pengurangan chemoselective dari kelompok aldehida dengan NaBH4 (Natrium boro-15  hidrida) dalam metanol pada suhu rendah untuk memberikan (1.18). Namun, dengan adanya CeCl3 (Ceric klorida), kelompok keto berkurang dengan NaBH4 untuk memberikan (1.19).

Contoh sintesis alcohol dari ketoester:

Apabila molekul mengandung beberaa gugus fungsional yang mirip, mungkin perlu dilindungi dengan cara yang berbeda sehingga dapat dihilangkan dengan kondisi berbeda-beda.

Metil ester dapat dihilangkan dengan basa

Contohnya: LiOH dapat memecah gugus metil ester sedangkan gugus Boc (t-Butoxycarbonyl) tetap utuh

2-trimetilsilil esteretoksimetil biasanya dipecah dengan HF dalam asetonitril oleh ion flouride

Sumber:
Wikipedia