THE TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCT

Sintesis Nakiterpiosin

Strategi sintesis ini mencakup susunan konvergen cincin siklopentanon pusat dengan sebuah reaksi ikat-pasang karbonilatif dan reaksi siklisasi foto-Nazarov.

Komponen 51 rangkaian elektrofilik disintesis dengan reaksi Diels-Alder intramolekul dan komponen 52 rangkaian nukleofilik disintesis dengan reaksi aldol Mukaiyama vinil. Struktur nakiterpiosin aslinya ditugaskan sebagai senyawa 49 dengan Uemura berbasis pada percobaan NMR. Bingung dengan ketidak konsistenan stereokimia C-20 senyawa 49 dengan siklopamin (3) dan veratramin (4), pertama diatur untuk menyelidiki stereokimia relatif nakiterpiosin. Model uji ini mengindikasikan potensi kesalahan dalam tugas pusat stereogenik C-6, C-20, dan C-25. Kemudian menentukan biogenesis atom-atom halogen nakiterpiosin untuk merasionalkan stereokimia C-6 dan C-20.

Peneliti membayangkan atom klorin pada C-21 dari nakiterpiosin mungkin diperkenalkan dengan klorinasi radikal, dan atom bromin pada C-21 dengan bromoeterifikasi (senyawa 50) menghasilkan retensi konfigurasi C-20 dan anti stereokimia bromohidrin pada C-5 dan C-6. Secara bersama-sama diambil, pertimbangan ini mengarah ke tujuan senyawa 1 sebagai struktur nakiterpiosin yang benar, yang nantinya dipastikan melalui sintesis total senyawa 49 dan 1.

Sintesis komponen 51 rangkaian elektrofilik dimulai dengan asilasi Friedel-Craft furan dengan anhidrid suksinat.

Asam yang dihasilkan kemudian dikonversi ke bentuk amida Weinreb (senyawa 53). Reduksi Noyori dengan modifikasi Xiao digunakan untuk mengatur stereokimia pada C-6, menghasilkan senyawa 54. Reaksi Grignard menyumbangkan enone (senyawa 55). Selanjutnya reaksi Diels-Alder intramolekul diproses dengan control stereokimia yang baik untuk memberikan produk exo secara eksklusif. Secara sterik, gugus hidoksil C-6 padat diaktivasi dengan gugus sulfonate aril yang  kekurangan elektron yang tidak biasa untuk menghasilkan senyawa 56.

Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, senyawa 56 sebelumnya di dihidroksilasi untuk mengenalkan atom bromin (senyawa 57). Penghilangan gugus asetonid diikuti dengan belahan bis-hemiasetal hasil diol. Reduksi selektif gugus hemiasetal kurang-terhalang menghasilkan senyawa 58. Hemiasetal selebihnya dilindungi, dan keton dikonversi menjadi triflat enol, yang termasuk sintesis komponen 51 rangkaian elektrofilik. Sintesis komponen 52 rangkaian nukleofilik dimulai dengan reduksi asam 3-bromo-2-metilbenzenkarboksilat, dan diikuti dengan reaksi Horner-Wadsworth-Emmons yang bertanggung jawab terhadap aldehid, dan reduksi-1,2 yang menghasilkan enat untuk membentuk senyawa 59.

Epoksidasi tidak berbentuk digunakan untuk mengatur stereokimia C-20, memberikan epoksida senyawa 60 dengan 92% ee. Setelah perlindungan terhadap gugus hidroksil, penyusunan kembali jenis pinakol menggunakan katalis Yamamoto diikuti dengan reaksi aldol Mukaiyama vinyl menghasilkan senyawa 61 tanpa erosi signifikan dengan kemurnian enantiomer.

Dengan kerangka karbon lengkap pada sisi rantai di tempatnya, kemudian dicari untuk mengatur konfigurasi anti-anti-trans ini. Stereokimia C-25 dapat dimantapkan dengan hidrogenasi langsung atau reduksi konjugasi, stereokimia C-22 terbalik dengan reduksi keton C-22 untuk menghasilkan syarat konfigurasi anti-anti-trans. Perlindungan selanjutnya untuk gugus hidroksil menghasilkan senyawa 62. Untuk mngenalkan gugus gem-diklorometil, deproteksi selektif pada alkohol primer, diokisidasi menjadi aldehid, dan diklorinasi dengan Cl₂/P(OPh)₃. Bromide senyawa 63 distannilasi untuk menyediakan komponen 52 rangkaian nukleofilik.

Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (senyawa 1), pertama deproteksi senyawa 52 dan kemudian dipasangkan dengan senyawa 51 di bawah kondisi karbonilasi yang digambarkan sebelumnya.

Fotolisis senyawa 64 telah disediakan hasil annulasi yang diinginkan. Selanjutnya deproteksi hemiasetal termasuk sintesis senyawa 1. Lalu peneliti juga berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensinteis nakiterpiosinon (senyawa 1) dan 6,20,25-epi-nakiterpiosin (senyawa 49). 

DAFTAR PUSTAKA:

Bearbeitet von Jie Jack Li, E.J. Corey. 2013. Total Synthesis of Natural Products.